創(chuàng)新藥物代謝和藥動(dòng)學(xué)研究

目錄
叢書序
前言
**章中國創(chuàng)新藥物研發(fā)1
**節(jié)中國新藥研發(fā)簡述1
一、中國制藥工業(yè)的歷史機(jī)遇1
二、近年來取得的成果1
三、回顧與展望2
第二節(jié)青蒿素類藥物的藥代動(dòng)力學(xué)研究歷程3
一、上市獲批歷程3
二、藥物代謝與藥動(dòng)學(xué)研究的進(jìn)展4
三、回顧與展望6
第三節(jié)藥物代謝與藥動(dòng)學(xué)在新藥研發(fā)中的應(yīng)用7
一、體外試驗(yàn)7
二、動(dòng)物體內(nèi)試驗(yàn)8
三、人體內(nèi)試驗(yàn)9
第二章藥物代謝與藥動(dòng)學(xué)簡述15
**節(jié)藥物的吸收15
一、溶解狀態(tài)藥物的吸收15
二、固體劑型藥物的吸收18
三、生理因素對(duì)藥物吸收的影響19
四、藥動(dòng)學(xué)的基本概念20
第二節(jié)生物膜與藥物的分布21
一、生物膜21
二、藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)過程22
三、藥物的分布25
第三節(jié)藥物的消除26
一、消除過程26
二、清除率27
三、肝清除率28
四、腎清除率30
五、藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的相互關(guān)聯(lián)性32
六、生理因素對(duì)藥物消除的影響32
第四節(jié)藥物的生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)33
一、烷烴34
二、烯烴、炔烴和芳香烴34
三、胺類36
四、醇類和酚類38
五、醚類、醛類與酮類40
六、酯類和酰胺41
七、羧酸41
第三章藥代動(dòng)力學(xué)研究相關(guān)的技術(shù)指導(dǎo)原則43
**節(jié)體外試驗(yàn)43
一、概述43
二、藥物代謝酶44
三、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體44
第二節(jié)動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)44
一、概述44
二、基本原則45
三、試驗(yàn)設(shè)計(jì)45
四、研究內(nèi)容45
五、試驗(yàn)結(jié)果與評(píng)價(jià)47
第三節(jié)臨床藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)48
一、概述48
二、生物樣品分析方法48
三、健康志愿者的藥代動(dòng)力學(xué)研究49
四、目標(biāo)適應(yīng)證患者的藥代動(dòng)力學(xué)研究51
五、特殊人群的藥代動(dòng)力學(xué)研究51
六、綜合評(píng)價(jià)52
第四節(jié)藥物藥物相互作用研究53
一、概述54
二、體外試驗(yàn)56
三、臨床試驗(yàn)57
第五節(jié)代謝物安全性評(píng)價(jià)58
一、概述58
二、一般方法58
第四章藥物代謝體外試驗(yàn)61
**節(jié)代謝種屬差異61
一、代謝酶的種屬差異61
二、代謝體系的選擇與代謝產(chǎn)物的鑒定63
三、安全性評(píng)價(jià)的動(dòng)物選擇64
四、代謝物的安全性評(píng)價(jià)64
第二節(jié)細(xì)胞滲透性65
一、Caco-2細(xì)胞單層法66
二、MDCK細(xì)胞單層法66
三、細(xì)胞單層法的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)66
第三節(jié)基于代謝酶的藥物藥物相互作用67
一、代謝酶表型鑒定68
二、代謝酶抑制69
三、代謝酶誘導(dǎo)71
第四節(jié)基于轉(zhuǎn)運(yùn)體的藥物藥物相互作用73
一、體外評(píng)價(jià)系統(tǒng)73
二、轉(zhuǎn)運(yùn)體表型鑒定74
三、轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制75
第五節(jié)血漿蛋白結(jié)合率76
第五章動(dòng)物試驗(yàn)設(shè)計(jì)與實(shí)施79
**節(jié)吸收與藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn)79
一、藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn)設(shè)計(jì)考慮因素79
二、動(dòng)物藥動(dòng)學(xué)研究制劑方案82
三、其他藥動(dòng)學(xué)早期評(píng)價(jià)策略83
第二節(jié)藥物組織分布、代謝和排泄試驗(yàn)84
一、概述84
二、動(dòng)物試驗(yàn)實(shí)施85
第三節(jié)生理藥動(dòng)學(xué)模型的應(yīng)用87
一、生理藥動(dòng)學(xué)模型的定義87
二、PBPK模型的歷史與現(xiàn)狀88
第六章臨床藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn)設(shè)計(jì)與實(shí)施94
**節(jié)早期臨床藥理學(xué)研究94
一、人體耐受性試驗(yàn)94
二、單次給藥的人體藥代動(dòng)力學(xué)研究98
三、多次給藥的人體藥代動(dòng)力學(xué)研究100
四、食物影響藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn)101
五、早期臨床藥理學(xué)試驗(yàn)設(shè)計(jì)實(shí)例102
第二節(jié)特殊人群的藥動(dòng)學(xué)104
一、肝功能損害患者的藥代動(dòng)力學(xué)研究104
二、腎功能損害患者的藥代動(dòng)力學(xué)研究106
三、老年人群的藥代動(dòng)力學(xué)研究109
四、兒科人群的藥代動(dòng)力學(xué)研究110
第三節(jié)藥物的藥動(dòng)學(xué)相互作用111
一、藥物藥物相互作用臨床研究的類型112
二、藥物藥物相互作用研究的設(shè)計(jì)113
三、CYP與轉(zhuǎn)運(yùn)體介導(dǎo)的藥物藥物相互作用研究117
第七章藥物代謝產(chǎn)物鑒定123
**節(jié)概述123
第二節(jié)基于HRMS的數(shù)據(jù)采集與數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)124
一、質(zhì)譜掃描方式124
二、質(zhì)量虧損過濾129
三、背景扣除130
四、同位素過濾131
第三節(jié)用于代謝產(chǎn)物鑒定的其他技術(shù)131
一、氫/氘交換131
二、H182O實(shí)驗(yàn)132
三、水解反應(yīng)133
四、化學(xué)衍生化133
五、穩(wěn)定同位素標(biāo)記135
六、代謝產(chǎn)物對(duì)照品制備135
七、核磁共振135
第四節(jié)高分辨質(zhì)譜在藥物代謝產(chǎn)物鑒定研究中的應(yīng)用136
一、高分辨質(zhì)譜開展代謝產(chǎn)物鑒定研究的基本流程136
二、反應(yīng)性代謝產(chǎn)物的鑒定137
第八章生物樣品定量分析141
**節(jié)分析方法的建立和驗(yàn)證141
一、分析方法的建立141
二、分析方法的驗(yàn)證145
三、已測(cè)樣品再分析149
第二節(jié)LCMS/MS應(yīng)用舉例150
一、固相萃取柱上衍生化法用于人血漿中米諾膦酸分析150
二、固相萃取法應(yīng)用于人血漿中伊立替康及其主要代謝物分析153
第三節(jié)藥動(dòng)學(xué)計(jì)算與實(shí)驗(yàn)室信息管理155
一、藥動(dòng)學(xué)計(jì)算155
二、實(shí)驗(yàn)室信息管理158
第九章放射性同位素標(biāo)記藥物代謝研究163
**節(jié)概述163
一、放射性示蹤技術(shù)的重要特征163
二、放射性同位素標(biāo)記藥物在創(chuàng)新藥物研發(fā)中的優(yōu)勢(shì)163
三、放射性同位素標(biāo)記藥物常用的同位素164
四、放射性檢測(cè)方法165
第二節(jié)在體外代謝研究中的應(yīng)用166
一、在體外酶代謝中的應(yīng)用166
二、在血漿蛋白結(jié)合率研究中的應(yīng)用167
三、在種屬比較研究中的應(yīng)用167
四、在藥物毒性（不良反應(yīng)）機(jī)制研究中的應(yīng)用168
第三節(jié)在動(dòng)物體內(nèi)代謝研究中的應(yīng)用168
一、吸收與分布168
二、排泄170
第四節(jié)在代謝物鑒定中的應(yīng)用171
第五節(jié)人體放射性代謝試驗(yàn)準(zhǔn)備和實(shí)施173
一、人體有效輻射劑量的估算173
二、人體放射性代謝試驗(yàn)的前準(zhǔn)備174
三、放射性試驗(yàn)藥物的準(zhǔn)備與管理174
四、人體放射性試驗(yàn)的開展175
五、放射性生物樣品的分析177
第十章靶向抗腫瘤藥物181
**節(jié)埃克替尼181
一、背景概述181
二、研究項(xiàng)目與結(jié)果182
三、結(jié)論188
第二節(jié)阿帕替尼188
一、背景概述188
二、研究項(xiàng)目與結(jié)果189
三、結(jié)論200
第三節(jié)吡咯替尼200
一、背景概述200
二、研究項(xiàng)目與結(jié)果201
三、結(jié)論208
第四節(jié)氟馬替尼209
一、背景概述209
二、研究項(xiàng)目與結(jié)果209
三、結(jié)論215
第五節(jié)法米替尼215
一、背景概述215
二、研究項(xiàng)目與結(jié)果216
三、結(jié)論225
第六節(jié)伏美替尼225
一、背景概述225
二、研究項(xiàng)目與結(jié)果226
三、結(jié)論233
第七節(jié)艾力替尼234
一、背景概述234
二、研究項(xiàng)目與結(jié)果234
三、結(jié)論242
第十一章抗菌和抗病毒藥物246
**節(jié)嗎啉硝唑247
一、背景概述247
二、研究項(xiàng)目與結(jié)果247
三、結(jié)論263
第二節(jié)奈諾沙星264
一、背景概述264
二、研究項(xiàng)目與結(jié)果264
三、結(jié)論269
第三節(jié)可利霉素270
一、背景概述270
二、研究項(xiàng)目與結(jié)果270
三、結(jié)論280
第四節(jié)康替唑胺281
一、背景概述281
二、研究項(xiàng)目與結(jié)果281
三、結(jié)論286
第五節(jié)莫非賽定286
一、背景概述286
二、研究項(xiàng)目與結(jié)果287
三、結(jié)論297
第十二章天然藥物301
**節(jié)魚腥草素301
一、背景概述301
二、研究項(xiàng)目與結(jié)果302
三、結(jié)論306
第二節(jié)雷公藤甲素和雷騰舒307
一、背景概述307
二、研究項(xiàng)目與結(jié)果308
三、結(jié)論317
第三節(jié)綠原酸317
一、背景概述317
二、研究項(xiàng)目與結(jié)果318
三、結(jié)論324
第四節(jié)燈盞乙素324
一、背景概述324
二、研究項(xiàng)目與結(jié)果325
三、結(jié)論332
第五節(jié)連翹苷332
一、背景概述332
二、研究項(xiàng)目與結(jié)果333
三、結(jié)論339
第六節(jié)丁苯酞339
一、背景概述339
二、研究項(xiàng)目與結(jié)果340
三、結(jié)論348
第十三章其他類別藥物352
**節(jié)艾瑞昔布353
一、背景概述353
二、研究項(xiàng)目與結(jié)果353
三、結(jié)論359
第二節(jié)維卡格雷359
一、背景概述359
二、研究項(xiàng)目與結(jié)果360
三、結(jié)論369
第三節(jié)TPN729369
一、背景概述369
二、研究項(xiàng)目與結(jié)果370
三、結(jié)論378
第四節(jié)艾諾賽特378
一、背景概述378
二、研究項(xiàng)目與結(jié)果379
三、結(jié)論385
第五節(jié)恒格列凈385
一、背景概述385
二、研究項(xiàng)目與結(jié)果385
三、結(jié)論390
第六節(jié)SHR1222391
一、背景概述391
二、研究項(xiàng)目與結(jié)果391
三、結(jié)論396